A pesar de que él es el supervillano más brillante que ha tenido el mundo, Megamente (Will Ferrell) es el menos exitoso. Frustrado una y otra vez por el heroico Metro Man (Brad Pitt), Megamente se sorprende cuando logra superar a un enemigo de tanto tiempo. pero sin Metro Man, Megamente no tiene ningún propósito en la vida, por lo que crea a un nuevo oponente, quien rápidamente decide que es más divertido ser el malo que el héroe.
